Cюжет Resistance 3 будет разворачиваться спустя четыре года после событий предудыщей части, когда Джозеф Капелли (Joseph Capelli) бросил свои попытки противостоять угрозе Химеран. Теперь вместе с остальными выжившими и своей женой и дочкой он скрывается от захватчиков в руинах. Однако, получив известия от доктора Фёдора Маликова (Fyodor Malikov), которые вновь дают надежду на победу над оккупантами, Капелли вынужден оставить свою семью и отправиться в опасное путешествие из Оклахомы в Нью-Йорк. Впереди лежит тернистый путь, полный разочарований и потрясений, опасностей и потерь.